Nabyta oporność na kryzotynib z mutacji w CD74-ROS1 AD 7

Podczas gdy mutant gatunkowy L1196M ALK może nadal być wrażliwy na nowsze inhibitory ALK, takie jak CH5424802,18, wcześniej stwierdziliśmy, że G1202R ALK nadaje wysoką odporność na kryzotynib i wszystkie inhibitory ALK następnej generacji, które były badane.15 W świetle te obserwacje, może być konieczne zidentyfikowanie nowych związków, które specyficznie celują w mutanta G1202R ALK lub G2032R ROS1, w celu przezwyciężenia rozwoju oporności na krizotynib w tych nowotworach. W momencie progresji choroby, gdy chory przyjmował kryzotynib, przeprowadzono powtórną biopsję w celu zidentyfikowania mechanizmu oporności na lek. Biopsję przeprowadzono zgodnie z protokołem klinicznym, który został zatwierdzony przez instytucyjną komisję do spraw recenzowania w naszej instytucji specjalnie dla pacjentów, u których rozwinęła się odporność na celowane terapie, takie jak kryzotynib i erlotynib. Powtórne biopsje okazały się nieocenionym narzędziem do odkrywania istotnych klinicznie mechanizmów oporności, w tym mutacji wtórnych w obrębie celu, aktywacji alternatywnych szlaków sygnałowych, aw przypadku mutacji EGFR, transformacji drobnokomórkowej.23 Wyjaśnienie tych mechanizmów pomogło aby opracować nowe strategie leczenia mające na celu pokonanie oporu.
Autopsja przeprowadzona w tym przypadku ujawniła obecność translokacji genu CD74ROS1 we wszystkich miejscach choroby. Pomimo genetycznej heterogenności, która została zidentyfikowana w różnych miejscach przerzutów u indywidualnego pacjenta, 24 nasze odkrycia potwierdzają pogląd, że niektórzy onkogenni kierowcy są obecni w klonach założycielskich25 i dlatego mogą być obecni we wszystkich miejscach przerzutów. Warto również zauważyć, że ten sam mechanizm nabytej oporności – mutacja G2032R – został zidentyfikowany we wszystkich lokalizacjach choroby, które zostały zbadane, i żadne inne mutacje kinazy ROS1 nie zostały zidentyfikowane przez głębokie sekwencjonowanie. Tak więc wydaje się, że mutacja ta wystąpiła we wczesnym stadium rozwoju oporności i sugeruje, że silny inhibitor tej zmutowanej kinazy może być klinicznie skuteczny po niepowodzeniu kryzotynibu.
[przypisy: kliniki stomatologiczne w warszawie, ból podbrzusza wzdęcia, bioptron tabela naświetlań ]